AG A. Meisel

Regulators of cholinergic signaling in disorders of the central nervous system.
Winek K, Soreq H, Meisel A.
J Neurochem. 2021 Feb 26. doi: 10.1111/jnc.15332. Epub ahead of print.
PMID: 33638173.

Transfer RNA fragments replace microRNA regulators of the cholinergic poststroke immune blockade.
Winek K, Lobentanzer S, Nadorp B, Dubnov S, Dames C, Jagdmann S, Moshitzky G, Hotter B, Meisel C, Greenberg DS, Shifman S, Klein J, Shenhar-Tsarfaty S, Meisel A, Soreq H.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 22;117(51):32606-32616. doi: 10.1073/pnas.2013542117. Epub 2020 Dec 7.
PMID: 33288717; PMCID: PMC7768686.

Interaction of microglia with infiltrating immune cells in the different phases of stroke.
Berchtold D, Priller J, Meisel C, Meisel A.
Brain Pathol. 2020 Nov;30(6):1208-1218. doi: 10.1111/bpa.12911. Epub 2020 Nov 2.
PMID: 33058417.

CD4+ T cells promote delayed B cell responses in the ischemic brain after experimental stroke.
Weitbrecht L, Berchtold D, Zhang T, Jagdmann S, Dames C, Winek K, Meisel C, Meisel A.
Brain Behav Immun. 2021 Jan;91:601-614. doi: 10.1016/j.bbi.2020.09.029. Epub 2020 Sep 28.
PMID: 33002634.

Infection as a Stroke Risk Factor and Determinant of Outcome After Stroke.
Elkind MSV, Boehme AK, Smith CJ, Meisel A, Buckwalter MS.
Stroke. 2020 Oct;51(10):3156-3168. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030429. Epub 2020 Sep 8.
PMID: 32897811; PMCID: PMC7530056.

Inflammatory and stress markers predicting pneumonia, outcome, and etiology in patients with stroke: Biomarkers for predicting pneumonia, functional outcome, and death after stroke.
Hotter B, Hoffmann S, Ulm L, Montaner J, Bustamante A, Meisel C, Meisel A.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Feb 25;7(3):e692. doi: 10.1212/NXI.0000000000000692.
PMID: 32098866; PMCID: PMC7051196.

Identifying unmet needs in long-term stroke care using in-depth assessment and the Post-Stroke Checklist - The Managing Aftercare for Stroke (MAS-I) study.
Hotter B, Padberg I, Liebenau A, Knispel P, Heel S, Steube D, Wissel J, Wellwood I, Meisel A.
Eur Stroke J. 2018 Sep;3(3):237-245. doi: 10.1177/2396987318771174. Epub 2018 Apr 19. Erratum in: Eur Stroke J. 2019 Dec;4(4):NP2-NP4.
PMID: 31008354; PMCID: PMC6453198.

Stroke-induced immunodepression and dysphagia independently predict stroke-associated pneumonia - The PREDICT study.
Hoffmann S, Harms H, Ulm L, Nabavi DG, Mackert BM, Schmehl I, Jungehulsing GJ, Montaner J, Bustamante A, Hermans M, Hamilton F, Göhler J, Malzahn U, Malsch C, Heuschmann PU, Meisel C, Meisel A; PREDICT Investigators.
J Cereb Blood Flow Metab. 2017 Dec;37(12):3671-3682. doi: 10.1177/0271678X16671964. Epub 2016 Oct 14.
PMID: 27733675; PMCID: PMC5718319.

Cholinergic Pathway Suppresses Pulmonary Innate Immunity Facilitating Pneumonia After Stroke.
Engel O, Akyüz L, da Costa Goncalves AC, Winek K, Dames C, Thielke M, Herold S, Böttcher C, Priller J, Volk HD, Dirnagl U, Meisel C, Meisel A.
Stroke. 2015 Nov;46(11):3232-40. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008989.
PMID:26451017

Blocking stroke-induced immunodeficiency increases CNS antigen-specific autoreactivity but does not worsen functional outcome after experimental stroke.
Römer C, Engel O, Winek K, Hochmeister S, Zhang T, Royl G, Klehmet J, Dirnagl U, Meisel C, Meisel A.
J Neurosci. 2015 May 20;35(20):7777-94. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1532-14.2015.
PMID:25995466

Ein Schlaganfall beeinträchtigt das normalerweise gut koordinierte Zusammenspiel zwischen Nerven- und Immunsystem, was im akuten Verlauf zur Entstehung von Lungenentzündungen führen und im chronischen Verlauf die Entwicklung einer Demenz fördern kann. Schlaganfall-assoziierte Pneumonien und Demenz gehören zu den häufigsten und wichtigsten Komplikationen nach einem Schlaganfall. Effektive Strategien zur Identifizierung und Behandlung von Schlaganfallpatienten mit hohem Risiko für Lungenentzündungen oder Demenz könnten die langfristige Prognose nach einem Schlaganfall deutlich verbessern.

Schlaganfall-assoziierte Pneumonie

Der akute Verlauf eines Schlaganfalls wird häufig durch Pneumonien verkompliziert, welche eine der Hauptursachen für die hohe Mortalität und Morbidität nach Schlaganfall darstellt. Die meisten Kliniker gehen davon aus, dass die Schlaganfall-assoziierte Pneumonie durch unbeabsichtigtes Einatmen von Nahrung oder Flüssigkeit infolge von Schluckstörungen verursacht wird. Dies allein kann jedoch die hohe Inzidenz von Pneumonien nach akutem Schlaganfall nicht erklären. Obwohl Pneumonie die häufigste schwerwiegende Komplikation in der akuten Phase nach Schlaganfall ist, haben sich die Maßnahmen zum Management dieser schwerwiegenden Komplikation in den letzten Jahrzehnten nicht verbessert – die Pneumonie bleibt in der aktuellen klinischen Praxis weiterhin ein ernstes Problem. Darüber hinaus haben klinische Studien gezeigt, dass eine präventive Antibiotikatherapie weder die Inzidenz der Pneumonie reduzieren noch die Prognose verbessern kann. In unserer Forschung hinterfragen wir die aktuellen Konzepte der Schlaganfall-assoziierten Pneumonie. Wir haben früher bereits das durch ZNS-Verletzungen induzierte Immundepressions-Syndrom (CNS injury-induced immunodepression syndrome, CIDS) charakterisiert, welches eine molekulare Erklärung für die Häufigkeit der infektiösen Komplikationen bei Schlaganfallpatienten liefert. Der Schlaganfall führt zur Überaktivierung neurohumoraler Stresswege und nachfolgender Herunterregulierung peripherer Immunantworten, welche auch die Lunge einschließen. In aktuellen Studien untersuchen wir den Einfluss des Schlaganfalls auf die Funktion und Struktur des respiratorischen Trachealepithels, sowohl experimentell in unseren Schlaganfall-Modellen, als auch in der klinischen MUCINS-Studie (Mucociliary Clearance in Stroke). Wir entwickeln neue therapeutische Strategien zur Aktivierung der pulmonalen Immunität, um bakterielle Infektionen in unseren experimentellen Schlaganfallmodellen zu verhindern. Unsere klinischen Studien dienen der Etablierung neuer diagnostischer Marker zur Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für Schlaganfall-assoziierte Pneumonien.
 

Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten nach Schlaganfall

Vaskuläre Demenz und die Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit nach Schlaganfall sind eine weitere häufige Komplikation nach Schlaganfall und stellen eine enorme individuelle und sozioökonomische Belastung dar. Jüngste Erkenntnisse aus experimentellen Untersuchungen deuten darauf hin, dass der spätere Rückgang geistiger Leistungsfähigkeit nach einem Schlaganfall zumindest teilweise durch B-Zell-vermittelte Mechanismen verursacht werden könnte. Insbesondere könnten Schlaganfall-assoziierte Pneumonien langfristig autoreaktive, ZNS-spezifische Immunantworten verstärken, von denen angenommen wird, dass sie an der sekundären Schädigung des verletzten Gehirns und der Entstehung einer Demenz nach Schlaganfall beteiligt sind. Wir haben gezeigt, dass autoreaktive T- und B-Zell-vermittelte Mechanismen an einem schlechten Outcome nach experimentellem Schlaganfall beteiligt sind. Besonders Autoantikörper-sezernierende B-Zellen im ischämischen Gehirn sind mit dem Auftreten von Demenz nach Schlaganfall assoziiert. Im Rahmen des von der Leducq-Stiftung geförderten Stroke-IMPaCT Netzwerks untersuchen wir, wie eine Schlaganfall-assoziierte Lungenentzündung die geistige Leistungsfähigkeit nach Schlaganfall beeinflusst. Als Teil des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Netzwerks NeuroMac (TRR167) charakterisieren wir B-Zell Antworten nach Schlaganfall und deren Interaktion mit myeloiden und T-Zellen im ischämischen Gehirn. Zusätzlich wollen wir unsere experimentellen Ergebnisse in der BLISS-Studie (B-Lymphocyte Infiltration in Stroke Survivors) an postmortalem Hirngewebe von Schlaganfallpatienten bestätigen.

Im Rahmen unserer Projekte zur Schlaganfall-assoziierten Pneumonie und Demenz sind wir ebenfalls an folgenden damit zusammenhängenden Projekten interessiert.

Bedeutung kleiner RNA-Moleküle bei der Störung der Immunhomöostase nach Schlaganfall

Die Untersuchung regulatorischer Funktionen kleiner RNAs des cholinergen Arms des autonomen Nervensystems und deren Bedeutung für das Immunsystem bei Schlaganfallpatienten ist Gegenstand eines internationalen Kooperationsprojekts mit Hermona Soreq (Hebräische Universität Jerusalem), das von der Einstein Stiftung Berlin gefördert wird. In diesem Projekt analysieren wir die Rolle zweier kleiner RNA-Subtypen - microRNA und transfer-RNA-Fragmente (tRNA-Fragmente). Insbesondere tRNA-Fragmente, die bisher lediglich als Abfallprodukte der Aminosäure-transportierenden tRNAs angesehen wurden, spielen eine wichtige Rolle in der Genregulation von Immunzellen. Unsere Studien legen sehr unterschiedliche Funktionen dieser beiden kleinen RNA-Spezies für die Immunregulation nahe. Tatsächlich sinkt die Konzentration von microRNA-Molekülen, während tRNA-Fragmente zunehmen, wobei die tRNA-Fragmente in Monozyten eine zentrale Rolle bei der Immunantwort nach Schlaganfall spielen. Diese "Wachablösung" der cholinergen Genregulation in Monozyten moduliert die Immunität nach Schlaganfall und ist wahrscheinlich von grundlegender Bedeutung für die Immunhomöostase. Langfristig streben wir an, tRNA-Fragmente als diagnostische Biomarker und therapeutische Zielstrukturen zu nutzen. Wir postulieren, dass kleine RNAs sowohl zur Bestimmung individueller Immunprofile als auch zur therapeutischen Immunmodulation eingesetzt werden können, um Komplikationen nach einem Schlaganfall besser zu behandeln.
 

Einfluss der Darmmikrobiota auf die Veränderung der Immunität nach ischämischem Schlaganfall

Schlaganfall-induzierte Veränderungen der Darmmikrobiota beeinflussen die neurologische Prognose nach Schlaganfall. Dabei spielen immunologische und metabolische Mechanismen eine Rolle, die wir im Rahmen der oben genannten Fragestellungen in unserem experimentellen Schlaganfallmodell und klinischen Studien untersuchen. In einem Teilprojekt untersuchen wir Schlaganfall-induzierte immunologische Veränderungen in sogenannten "Wildling"-Mäusen. Bei diesen Tieren handelt es sich um konventionelle Labormäuse, die mit der natürlichen Mikrobiota von Wildmäusen geboren werden. Diesen Experimenten liegt die Hypothese zugrunde, dass das natürliche Mikrobiom einen Einfluss auf das Ergebnis hat. Bestätigt sich diese Hypothese, werden wir diesen Ansatz nutzen, um die Übertragbarkeit unserer experimentellen Studien zu verbessern und damit die Erfolgschancen unseres bench-to-bedside-to-bench-Ansatzes zu erhöhen.

MAS – Managing Aftercare for Stroke (Langzeitversorgung)

Im Gegensatz zur akuten und rehabilitativen Schlaganfallversorgung ist die Schlaganfallnachsorge nicht sehr standardisiert. Das MAS-Projekt besteht aus 3 Phasen mit dem Ziel ein Schlaganfall-Nachsorgekonzept zu entwickeln. In dieser Beobachtungsstudie werden noch bestehende Defizite und Bedürfnisse von in der Gemeinschaft lebenden Patienten, die vor Monaten und Jahren einen Schlaganfall erlitten haben, evaluiert. Der Studienaufbau soll ein individualisiertes, komplexes und multidisziplinäres Interventionsprogramm zur Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Schlaganfallpatienten ermöglichen. Der patientenzentrierte, ganzheitliche Betreuungsansatz umfasst ein diagnostisches Stufenverfahren mit Screening und ggf. weiteren Untersuchungen, welche in Absprache mit dem Betroffenen, zu einem standardisierten Therapieplan führt, der im Langzeitverlauf entsprechend angepasst werden muss. Inhaltlich werden sowohl internistische Bereiche (Management von Risikofaktoren) als auch rein neurologische Bereiche (Spastik, kognitive Defizite, etc.) berücksichtigt. Besondere Herausforderungen für dieses Konzept sind die Bereichs-übergreifende und -interne Kommunikation zwischen den Fachkräften des Gesundheitswesens sowie mit den Patienten und Angehörigen.

Fortsetzung/Projektbeschreibung
 

NAVICARE – Patientenorientierte Versorgungsforschung

Mit NAVICARE entsteht unter der Projektleitung des Instituts für Public Health ein regionales, aktives Netzwerk für patientenorientierte Versorgungsforschung.

Fortsetzung/Projektbeschreibung

• Dr. rer. nat. Claudia Dames
• PD Dr. med. Benjamin Hotter
• Daniel Berchtold (Doktorand)
• Luis Weitbrecht (Medizinstudent/ Doktorand)
• Carla Dusemund (Medizinstudentin)
• Claudia Muselmann (technische Assistentin)
• Sabine Kolodziej (Technische Assistentin)
• Dike Remstedt (Studienkoordination)
   
• Dr. med. Christian Meisel (Institut für Medizinische Immunologie; Leiter Immunologie, Labor Berlin GmbH)

National

• Wolfgang Kummer, Gießen
• Josef Priller, München
• Marco Prinz, Freiburg

International

• Stuart Allan, Manchester, UK
• Josef Anrather, New York, USA
• Marion Buckwalter, Stanford, USA
• Barry McColl, Manchester, UK
• Kristian Doyle, Tucson, USA
• Joan Montaner, Barcelona, Spanien
• Maria Moro, Madrid, Spanien
• Craig J. Smith, Manchester, UK
• Hermona Soreq, Jerusalem, Israel
   

Charité – Universitätsmedizin Berlin

• Falk Hiepe
• Helena Radburch
• Jens Rückert
• Werner Stenzel
• Martin Witzenrath

Einstein Stiftung Berlin
A-2017-406, Role of microRNAs in post-stroke dysregulation and homeostasis of brain-body communication. 1/2019-12/2021

Foundation Leducq Transatlantic Networks of Excellence
19-CVD01,  "Stroke IMPaCT – Immune Mediated Pathways and Cognitive Trajectory", 01/2020-12/2024

German Research Foundation
DFG, SFB/TR167 "NeuroMac – Development, function and potential of myeloid cells in the central nervous system"
TP B12: "Dissecting the crosstalk between myeloid cells, pericytes and lymphocytes for autoimmune-mediated mechanisms underlying post-stroke cognitive decline", 01/2021-12/2024