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Alte Nervenklinik Campus Charité Mitte

AG Dreier

Translation in Stroke Research

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Prof. Dr. med. Jens P. Dreier

Leitung AG Dreier (Translation in Stroke Research)

Prof. Dr. med. Jens P. Dreier

Profil

Jens Dreier ist ein Professor des CSB und Oberarzt in der Klinik für Neurologie der Charité. Sein wissenschaftlicher Fokus liegt seit vielen Jahren auf neurovaskulärer Kopplung, Spreading Depolarization, regionalem zerebralem Blutfluss, ischämischem Schlaganfall, aneurysmatischer Subarachnoidalblutung, Epilepsie und Migräne.

Ausgewählte Publikationen

The role of spreading depolarizations and electrographic seizures in early injury progression of the rat photothrombosis stroke model.
Schoknecht K, Kikhia M, Lemale CL, Liotta A, Lublinsky S, Mueller S, Boehm-Sturm P, Friedman A, Dreier JP.
J Cereb Blood Flow Metab. 2021 Feb;41(2):413-430. doi: 10.1177/0271678X20915801.
PMID: 32241203

The negative ultraslow potential, electrophysiological correlate of infarction in the human cortex.
Lückl J, Lemale CL, Kola V, Horst V, Khojasteh U, Oliveira-Ferreira AI, Major S, Winkler MKL, Kang EJ, Schoknecht K, Martus P, Hartings JA, Woitzik J, Dreier JP.
Brain. 2018 Apr 16. doi: 10.1093/brain/awy102. [Epub ahead of print]
PMID:29668855

Terminal spreading depolarization and electrical silence in death of human cerebral cortex.
Dreier JP, Major S, Foreman B, Winkler MKL, Kang EJ, Milakara D, Lemale CL, DiNapoli V, Hinzman JM, Woitzik J, Andaluz N, Carlson A, Hartings JA.
Ann Neurol. 2018 Feb;83(2):295-310. doi: 10.1002/ana.25147. Epub 2018 Feb 15.
PMID:29331091

The stroke-migraine depolarization continuum.
Dreier JP, Reiffurth C.
Neuron. 2015 May 20;86(4):902-22. doi: 10.1016/j.neuron.2015.04.004. Review.
PMID:25996134

The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease.
Dreier JP.
Nat Med. 2011 Apr;17(4):439-47. doi: 10.1038/nm.2333. Review.
PMID:21475241

Impuls

Mehr als die Hälfte der gesamten Schlaganfall-Mortalität geht auf zerebrale Blutungen zurück. Die sogenannte aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAH, aneurysmal subarachnoid haemorrhage) macht davon 30 % aus. Normalerweise sind die Betroffenen relativ jung (Durchschnittsalter ~55 Jahre). Nach einer aSAH kommt es oft zu einem verzögerten ischämischen Schlaganfall, der mit einem Häufigkeitsgipfel um den Tag sieben nach der initialen Blutung auftritt. Unsere jüngsten klinischen Daten belegen, dass initiale intrazerebrale Blutungen für 24,0 %, frühe zerebrale ischämische Schlaganfälle für 33,4 % und verzögerte ischämische Schlaganfälle für 42,6 % des kumulativen Hirnparenchymschadens nach schwerer aSAH verantwortlich sind. Der Hirnparenchymschaden ist der stärkste bekannte Prädiktor für ein schlechtes Behandlungsergebnis sieben Monate nach aSAH. Mit anderen Worten sind verzögerte ischämische Schlaganfälle für einen Großteil der schweren Behinderungen und Todesfälle nach aSAH ursächlich. Insgesamt betrug die Sterblichkeit in unserer Kohorte schwerer aSAHs nach sieben Monaten 25,9 %. Es gibt nur wenige und fast ausnahmslos umstrittene Therapieoptionen, um einen verzögerten ischämischen Schlaganfall zu verhindern. Stärkere klinische Evidenz hat einzig die prophylaktische Gabe des L-Typ Kalziumantagonisten Nimodipin, welche seit Beginn der 90er Jahre in den meisten Zentren durchgeführt wird und laut Literatur eines von drei schlechten klinischen Ergebnissen, die auf einem verzögerten ischämischen Schlaganfall beruhen, verhindern kann. Zusätzlich können verzögerte ischämische neurologische Defizite bei wachen Patienten zuweilen erfolgreich mit Hilfe von sogenannten Rescue- (Rettungs-) Maßnahmen wie der hyperdynamen Therapie behandelt werden. Jedoch führt die hyperdyname Therapie nicht selten zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie z.B. Herzversagen und Lungenödem. Für komatöse Patienten sind Rescue-Therapien mehr oder minder ungeeignet, da die Intensivärzte praktisch keine Chance haben, mitzubekommen, zu welchem Zeitpunkt die Patientin oder der Patient einen verzögerten ischämischen Schlaganfall entwickelt. Nach unseren Daten sind es aber insbesondere die komatösen Patienten, die verzögerte ischämische Schlaganfälle erleiden. Aufgrund der Nebenwirkungen von Rescue-Therapien ist es aus meiner Sicht unabdingbar, nur die Patienten, die tatsächlich eine verzögerte Ischämie entwickeln, diesen Therapien zu unterziehen. Daher ist eine Behandlungsstratifizierung erforderlich, die auch für komatöse Patienten geeignet ist, und zum frühestmöglichen Zeitpunkt erfolgen sollte, bevor die verzögerte Hirnschädigung irreversibel wird. Ziel unserer Arbeit ist es, ein neues Diagnoseinstrumentarium für den verzögerten ischämischen Schlaganfall in einem sehr frühen Zeitfenster bereitzustellen und damit neue therapeutische Optionen zu testen.

Wichtigste Projekte

DISCHARGE-1 – Depolarizations in ISCHaemia after subARachnoid haemorrhaGE

DISCHARGE-1 ist eine prospektive, klinische Multizenterdiagnostikstudie der COSBID Studiengruppe. Spreading Depolarizations nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAB) werden mit der Entstehung von verzögerten Gewebeschädigungen in Bezug gesetzt.

The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease.
Dreier JP.
Nat Med. 2011 Apr;17(4):439-47. doi: 10.1038/nm.2333. Review.
PMID:21475241

Fortsetzung/Projektbeschreibung

Weitere Projekte

Spreading Ischemia und das negative ultralangsame Potential

Spreading Depolarization (SD) ist in gesundem Gewebe mit der Dilatation von zerebralen Widerstandsgefäßen / Anstieg des Blutflusses verbunden. Vor mehr als einer Dekade haben wir im Tiermodell bei Ratten entdeckt, dass sich diese normale neurovaskuläre Kopplung umkehren kann, wenn Bedingungen wie z.B. nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAH) vorliegen. Dann löst die neuronale Entladung schwerwiegende Vasokonstriktion / Spreading Ischemia in der Ratte aus. 2009 veröffentlichten wir erstmals eindeutige Beweise für Spreading Ischemia im menschlichen Gehirn. Dazu entwickelten wir neuartige Technologien für Messungen der elektrischen Aktivität und des regionalen zerebralen Blutflusses bei aSAH Patienten. Unser 2018 publizierter Artikel in Brain (s. auch youtube.com) liefert weitere Hinweise darauf, dass Spreading Ischemia von herausragender klinischer Bedeutung ist. Dies kommt daher, dass Spreading Ischemia das sogenannte negative ultralangsame Potential (NUP) verursachen kann. Das NUP wird durch SD initiiert und ist der negativen Gleichstrompotentialverschiebung (engl.: direct current (DC) shift) einer langdauernden SD ähnlich, bezeichnet aber den DC shift während progressiver Rekrutierung von Nervenzellen in den Zelltod infolge von SD. In dem Artikel quantifizierten wir das SD-initiierte NUP zunächst im elektrokortikografischen DC-Bereich und die Depression neuronaler Aktivität im Wechselstrombereich (engl.: alternate current (AC)) nach Verschluss der mittleren Zerebralarterie bei Ratten. Dass diese Variablen für den Zellschaden relevant sind, zeigte sich in signifikanten Korrelationen mit dem kortikalen Infarktvolumen und den neurologischen Defiziten, die 72 Stunden später bestimmt wurden. Im Anschluss identifizierten wir NUP-enthaltende SD-Cluster bei 11 Patienten mit aSAH. Elektroden, die ein NUP zeigten, lagen statistisch signifikant häufiger direkt über einem entstehenden Infarkt als Elektroden, die kein NUP aufwiesen. Dem NUP ging oft ein SD Cluster voraus, der mit zunehmend persistierenden Depressionen neuronaler Aktivität, längeren DC shifts und Spreading Ischemias einherging. Während des NUPs dauerten die Spreading Ischemias im Median 40.0 (28.0, 76.5, Interquartilenbereich) Minuten, der zerebrale Blutfluss fiel von 57 (53, 65) % auf 26 (16, 42) % und der Gewebssauerstoffpartialdruck von 12.5 (9.2, 15.2) auf 3.3 (2.4, 7.4) mmHg. Unsere Daten legen nahe, dass das NUP das elektrophysiologische Korrelat für die Infarzierung der menschlichen Hirnrinde ist und damit ein Neuromonitoring-detektierter Notfall. Zurzeit führen wir weitere Forschungsvorhaben bei Patienten und Tieren durch, um die zugrundeliegenden Mechanismen von Spreading Ischemia und NUP besser zu verstehen.
 

Die Bedeutung vaskulärer Risikofaktoren für Spreading Depolarization und Spreading Ischemia 

Aneurysmatische SAH ist eine Form des Schlaganfalls, die in einem jüngeren Lebensalter auftritt als die meisten anderen Schlaganfallformen. Außerdem ist die aSAH eine ungewöhnliche Schlaganfallform, da Frauen deutlich häufiger als Männer betroffen sind. Diese beiden Faktoren gelten auch für die frühen und späten ischämischen Schlaganfälle, die im Anschluss an eine aSAH auftreten. In unserer klinischen Studie DISCHARGE-1 war das Durchschnittsalter der Patienten mit frühem bzw. verzögertem ischämischen Schlaganfall 57 bzw. 56 Jahre und 69,9% bzw. 68,4% der von diesen Komplikationen Betroffenen waren Frauen. Arterieller Bluthochdruck ist der wichtigste vaskuläre Risikofaktor für einen Schlaganfall besonders auch im jüngeren Lebensalter. Diabetes mellitus ist ein weiterer wichtiger vaskulärer Risikofaktor insbesondere im Kontext vasokonstriktiver Mechanismen, die nach aSAH eine dominierende Rolle spielen. So erlitten tatsächlich alle Patienten in DISCHARGE-1, die zusätzlich zur aSAH einen Diabetes mellitus hatten, ischämische Schlaganfälle. Unsere Arbeitsgruppe untersucht diese Einflussfaktoren nicht nur klinisch, sondern auch in Tiermodellen für arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus. 
 

Epilepsieentstehung nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung 

Die aSAH ist einer der stärksten bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung einer sogenannten Spätepilepsie. Die Epilepsieentstehung besitzt zusätzlich zu Körperbehinderungen, kognitiven und emotionalen Einschränkungen nach aSAH eine große Bedeutung für den Langzeitverlauf. Nicht selten führt die Epilepsieentstehung in einer Abwärtsspirale zur erneuten Verschlechterung bestehender Defizite. Epilepsie ist auch ein unabhängiger Risikofaktor für ein frühes Versterben in der chronischen Phase nach aSAH. Als Epileptogenese wird der verzögert einsetzende, lang-andauernde, maladaptive, dynamische Prozess bezeichnet, der typischerweise mit einem selektiven Verlust bestimmter Neuronenpopulationen einhergeht und schließlich zu einer chronisch reduzierten Schwelle für epileptische Anfälle führt. Den Zusammenhang zwischen akuter Schadensentstehung auf der Neurointensivstation nach aSAH und der späteren Epilepsieentwicklung untersuchen wir derzeit gemeinsam mit unseren Kollaborationspartnern Alon Friedman (Dalhousie Universität, Halifax, Kanada) und Annamaria Vezzani [Mario Negri Institute for Pharmacological Research (IRCCS), Mailand, Italien] in einem Projekt, das vom Era-Net Neuron gefördert wird.

Hintergrund

Spreading Depolarization

Das Gehirn ist das empfindlichste Organ unseres Körpers gegenüber einem Energiemangel. Im Gegensatz zu anderen Geweben zeigen die Netzwerkstrukturen, die unter physiologischen Bedingungen neurale Information verarbeiten, unter pathologischen Bedingungen eine Form des abrupten, fast kompletten Zusammenbruchs der zellulären Homöostase. Dieser fast komplette Zusammenbruch ist zytotoxisch und verkürzt die Zeitspanne eines Energiemangels, die Neurone überleben können. Es handelt sich dabei um einen potentiell reversiblen Dämmerzustand zwischen Leben und Tod, der als gigantische Welle elektrochemischer Entladung von Neuron zu Neuron wandert. Dieser Prozess wird als Spreading Depolarization (SD) bezeichnet (www.braintsunamis.org). Die Welle ist nicht auf energetisch gestörtes Gewebe beschränkt, sondern setzt sich auch in die adäquat versorgte Umgebung fort. Während die prinzipiellen biophysikalischen und biochemischen Charakteristika erhalten bleiben, verändern sich verschiedene Eigenschaften entlang dieses Weges in das gesunde Gewebe. Diese Veränderungen machen die Welle im gesunden Gewebe relativ harmlos. Bei Patienten mit Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma findet man das volle SD Kontinuum, während bei der Migräne mit Aura hauptsächlich der gutartige Teil des Kontinuums beobachtet wird. Um diese Krankheiten besser behandeln zu können, ist es notwendig, das SD Kontinuum besser zu verstehen.

Formaler ausgedrückt ist SD der generische Begriff für Wellen einer abrupten, andauernden Massendepolarisation grauer Substanz des zentralen Nervensystems aufgrund eines fast kompletten Zusammenbruchs der neuronalen transmembranösen Ionengradienten. Es kommt darüber hinaus zu (i) einem fast kompletten Kurzschluss über die Nervenzellmembran, (ii) einem elektrischen Aktivitätsverlust (Spreading Depression), (iii) einer Schwellung von Neuronen mit perlschnurartigen Auftreibungen der Dendriten (zytotoxisches Ödem), (iv) der Depolarisation neuronaler Mitochondrien, (v) massiver Glutamatfreisetzung (Exzitotoxizität) und (vi) der Depolarisation von Astrozyten. Die massive Gewebedepolarisation wandert wie ein Tsunami mit einer Geschwindigkeit von ~3 mm/min durch die graue Substanz und wird als große, negative Verschiebung des extrazellulären Gleichstrompotentials (engl.: direct current (DC) shift) gemessen. Die elektrochemischen Veränderungen machen deutlich, dass SD einer der fundamentalsten pathologischen Prozesse des zentralen Nervensystems ist.
 

"Normale" and "inverse" neurovaskuläre Kopplung an SD

SD entsteht, wenn der passive Kationeneinstrom über die Zellmembran die ATP-abhängige Na+- und Ca2+-Pumpenaktivität übersteigt. SD ist also ein passiver Prozess, der durch die elektrische Kraft und Diffusionskräfte getrieben wird. Erst die nachfolgende Repolarisation steigert den Energieverbrauch, da zusätzliche Na+- and Ca2+-Pumpenaktivität rekrutiert werden muss. Daher fällt ATP während einer SD sogar in sonst gesundem Gewebe um ~50 % ab. In gesundem Gewebe repolarisieren sich die Nervenzellen nach Beginn einer SD normalerweise innerhalb von 1–2 min wieder. Um die Sauerstoff- und Glukoseverfügbarkeit zu erhöhen, induziert SD im gesunden Gewebe eine Dilatation der Widerstandgefäße ("normale" neurovaskuläre Kopplung). Der regionale zerebrale Blutfluss (rCBF) steigt daher als Antwort auf SD im gesunden Gewebe an (= Spreading Hyperemia).

Das Gegenteil der "normalen" neurovaskulären Antwort, die "inverse" neurovaskuläre Antwort, entsteht durch lokale Dysfunktion in der Mikrozirkulation. Bei der "inversen" Kopplung ist ein schwerer mikrovaskulärer Spasmus statt einer Vasodilatation an SD gekoppelt. Dies resultiert in Spreading Ischemia. Das Perfusionsdefizit der Spreading Ischemia verlängert die Dauer der neuronalen Repolarisation, da Sauerstoff- und Glukosemangel die ATP-Verfügbarkeit zusätzlich vermindern. Dies zeigt sich in einer Verlängerung des negativen DC-Potentials. Pharmakologisch induzierte Spreading Ischemia war in der Ratte ausreichend, um eine fokale Nekrose zu induzieren. Dies legt nahe, dass die "inverse" neurovaskuläre Kopplung ein vielversprechendes Ziel für therapeutische Interventionen darstellt.
 

SD-induzierte Spreading Ischemia nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung

Verzögerte zerebrale Ischämie (engl.: delayed cerebral ischemia (DCI)) nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (engl: aneurysmal subarachnoid haemorrhage (aSAH)) ereignet sich mit einem Maximum um den Tag 7 nach der Blutung. In unserer klinischen Studie DISCHARGE-1 erlitten 57,6 % der Patienten einen verzögerten Infarkt. Aneurysmatische SAH gilt als Modellerkrankung für die Studie der Läsionsprogression beim Schlaganfall, da die Patienten invasiv auf der Intensivstation vor und während der gesamten Periode der verzögerten Infarktentwicklung beobachtet und überwacht werden können. Es wird angenommen, dass ein proximaler Vasospasmus an der Pathogenese von DCI beteiligt ist, der vermutlich als Folge subarachnoidaler Blutabbauprodukte entsteht. Der positive prädiktive Wert eines proximalen Vasospasmus in der digitalen Subtraktionsangiografie für die Entstehung von DCI ist allerdings mit 30–50 % nur gering. Eine komplementäre Erklärung für DCI bietet das Auftreten von SDs, die in Gegenwart von Blutabbauprodukten eine "inverse" neurovaskuläre Kopplung mit mikroarteriellem Spasmus und Sistieren der Mikrozirkulation für Minuten bis Stunden aufweisen. Dieses Phänomen wurde sowohl im Tiermodell als auch bei Patienten mit aSAH beobachtet (Dreier et al., 1998; Dreier et al., 2009).

Nitric oxide scavenging by hemoglobin or nitric oxide synthase inhibition by N-nitro-L-arginine induce cortical spreading ischemia when K+ is increased in the subarachnoid space.
Dreier JP, Körner K, Ebert N, Görner A, Rubin I, Back T, Lindauer U, Wolf T, Villringer A, Einhäupl KM, Lauritzen M, Dirnagl U.
J Cereb Blood Flow Metab. 1998 Sep;18(9):978-90. doi: 10.1097/00004647-199809000-00007.
PMID: 9740101

Cortical spreading ischaemia is a novel process involved in ischaemic damage in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage.
Dreier JP, Major S, Manning A, Woitzik J, Drenckhahn C, Steinbrink J, Tolias C, Oliveira-Ferreira AI, Fabricius M, Hartings JA, Vajkoczy P, Lauritzen M, Dirnagl U, Bohner G, Strong AJ.
Brain. 2009 Jul;132(Pt 7):1866-81. doi: 10.1093/brain/awp102.
PMID: 19420089 

Methoden

Klinische Studien

Design und Durchführung von mono- und multizentrischen Diagnostik- und Interventionsstudien bei Patienten mit aSAH, Schlaganfall und Migräne. Neuromonitoring auf der neurologischen Intensivstation.
 

Tiermodelle

Kranielle Fenstermodelle in vivo, Bildgebung, Mikroelektroden, Hirnschnitte von Mensch, Ratte und Maus, Histologie, Immunohistochemie.

Kooperations- und Forschungspartner

  • COSBID study group
  • Prof. Heiner Audebert, Charité Berlin, Deutschland
  • Dr. Baptiste Balança, Centre de Recherches en Neurosciences de Lyon, France
  • Prof. Ulrich Dirnagl, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Wolfram Döhner, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Matthias Endres, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Alon Friedman, Beer-Sheva, Israel und Halifax, Kanada
  • Prof. Jed Hartings, University of Cincinnati, Ohio, USA
  • Prof. Christoph Harms, Charité Berlin, Deutschland
  • Dr. Nils Hecht, Charité Berlin, Deutschland
  • Dr. Daniel Kondziella, University of Copenhagen, Denmark
  • Dr. Agustin Liotta, Charité Berlin, Deutschland
  • Dr. Stephane Marinesco, Centre de Recherches en Neurosciences de Lyon, France
  • Prof. Peter Martus, Tübingen, Deutschland
  • Prof. Andreas Meisel, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Josef Priller, Charité Berlin, Deutschland
  • PD Dr. Michael Scheel, Charité Berlin, Deutschland
  • Dr. Karl Schoknecht, Universität Leipzig, Deutschland
  • Prof. Ilan Shelef, Beer-Sheva, Israel
  • Prof. Peter Vajkoczy, Charité Berlin, Deutschland
  • Prof. Annamaria Vezzani, Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Milano, Italien
  • Prof. Dr. Johannes Woitzik, Universität Oldenburg, Deutschland
  • Dr. Stefan Wolf, Charité Berlin, Deutschland

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